神经退化的免疫治疗?

阿尔茨海默氏病(ad),帕金森氏病(pd),以及像克氏病(cns)这样的普锐斯疾病会攻击中枢神经系统的不同部位,并引发明显的症状,但它们有许多相同的生化和神经病理特征。其中包括在受影响的大脑区域形成蛋白质团块,并逐步激活大脑中在免疫反应中起关键作用的非神经元细胞。在这些疾病中,cns(“神经炎症”)中免疫细胞的激活是突出的。然而,目前还不清楚在大脑或周围是否会增强或抑制免疫系统,从而减弱神经退化。在耳外感染的情况下,免疫系统的组成部分,如b细胞和补体的遗传或药理消融可以预防疾病(1)。然而,免疫疗法在治疗某些类型的癌症方面取得了成功,但尚未扭转任何患者的神经退化。因此,这一方法的治疗前景仍有争议。

免疫治疗,如免疫检查点封锁,可以增强系统的适应性免疫反应,可能有潜力,特别是在(2,3)。但是最近的研究没有发现在ad4和prion疾病(5,6)的小鼠模型中免疫检查点的封锁有任何有益的效果,这引起了对这种方法的有效性的质疑。相比之下,人类遗传学和实验模型的研究结果表明,大脑中的先天免疫在神经退行性疾病的发病机制中起着关键作用。因此,针对大脑内部的免疫反应可能有巨大的潜力来治疗这些毁灭性的疾病,但是还没有一个明确的治疗途径被识别和明确的,有效的目标仍然是需要的。

抑制免疫检查点受体是一种通过增强适应性免疫系统来对抗癌症的方法,它彻底改变了癌症医学(并于2018年获得诺贝尔奖)。免疫检查点抑制主要是通过系统地阻断t细胞激活的负调节活性,如程序细胞死亡1(pd1)、细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4(ctla 4)和淋巴细胞激活基因3(lag 3)。这些分子的表达,除其他外,建立了一种免疫抑制的状态,称为对身体细胞的容忍,这是免疫系统清除肿瘤细胞(来自身体细胞)失败的基础。在神经退行性疾病中,全身免疫抑制是否可能导致病理蛋白集合体的无效清除?真的,用pd1特异性抗体治疗可增强外周髓样细胞渗入cns,并降低了两种转基因模型ad(2)中海马和皮层(两个脑区域受影响最大)β-淀粉样蛋白(aβ)斑块的数量。此外,在pd(7)的小鼠模型中,lag 3被发现可促进α-丝蛋白的细胞间传播。

尽管pd1特异性抗体不是无害的,而且可以引发自身免疫,但将其用于治疗ada(一种无法治疗的疾病)是合理的。然而,另一项研究发现,抗pd1抗体疗法对其他三种广告小鼠模型中的细胞浸润脑和aβ负荷没有效果。

大脑的aβ负荷并不总是与认知表现相关,而认知下降的主要决定因素是突触的丧失。因此,在评估神经退行性疾病的治疗干预措施时,功能恢复测试值得高度重视。在清除aβ斑块的同时,还恢复了一些抗pd1抗体的小鼠模型的认知能力,尽管没有研究对突触动力学的影响(2)。然而,在其他的广告模型中,抗pd1治疗对认知功能的影响并没有被研究。因此,在成功处理的广告鼠标模型中,功能恢复的分子基础仍然有些模糊(见图)。

此外,免疫检查点封锁可能影响认知独立于斑块清除。过多的免疫调制剂,包括细胞因子、补体成分和组织相容性蛋白,在突触形成、细化和兴奋性中,以及在发育过程中和成人大脑中的结构和功能突触可塑性中,起着至关重要的作用(8)。用抗pd1抗体治疗可诱导这些免疫调制剂的表达,并使其进入cns。

广告的老鼠模型不能很好地代表人类的状况。免疫检查点封锁对神经退行性疾病仍有治疗价值吗?虽然有关免疫疗法如何影响人脑的数据有限,但临床报告表明,人们没有多少理由感到乐观。与老鼠模型的广告相比,在接受癌症治疗,包括免疫治疗的患者中,认知能力的恶化是经常发生的。即使在临床前动物肿瘤模型中,阻断免疫检查点受体ctla-4(结合放疗)降低肿瘤生长,但导致认知障碍(9)。原则上,由于免疫检查站的封锁增强了适应性免疫系统针对多种疾病相关因素的整体能力,因此可以探讨它在神经退行性疾病中的作用,而非ad病。

然而,针对免疫检查点分子pd1和lag 3的prion疾病并没有改变prion沉积和疾病过程(5,6)。此外,pd1的丢失并没有使感染了病毒的大脑发生骨髓的活动。这些结果再次表明pd1抑制可能不足以促进外周髓细胞进入cns。因此,目前的证据不鼓励直接检测受神经退行性疾病影响的患者的免疫检查站封锁。然而,对越来越多的常见癌症越来越多地采用免疫检查点抑制,这将有助于对免疫疗法对人脑功能的影响进行统计调查。同样,患者越来越多地接受抗肿瘤免疫治疗,其中一些患者可能随着年龄增长而出现神经退行性疾病。分析合肥癫痫疗效不错这些患者的疾病进展情况,包括对自动尸检大脑的神经病理评估,可能为这些关键问题提供急需的答案。

瞄准大脑内先天免疫的手臂可能比瞄准它的自适应手臂更有希望通过系统免疫关卡封锁。全基因组范围内的神经变性研究显示这些疾病中神经炎症基因的相关性(10)。许多生物过程可以导致星形胶质细胞和微胶质细胞(大脑中的非神经元细胞)的激活,这反过来又可能是有益或有害的。因此,确定具体的干预途径对于针对神经退行性疾病中非神经元细胞反应的治疗的成功至关重要。

在这个领域的进展可能是由发现炎症的激活在ad,pd,和其他类似的疾病,如肌萎缩性侧索硬化症(11–13)。炎症小体是大型复合物,在先天免疫反应和促炎细胞因子(如白细胞介素-1β(il-1β))的成熟和分泌中起关键作用。消炎体由传感器分子组成,如nlrp3(含有not、lrr和吡啉的domain 3)、适配器蛋白asc(与凋亡相关的斑点类蛋白质包含卡)和caspase-1,它们一起在感染、组织损伤时形成功能复合物,或蛋白质错误折叠,如aβ病理聚集。

在受ad和pd影响的患者的大脑中,炎症体在活性微胶质内被激活(11,12)。这些细胞中炎症体的级联激活导致了asc“斑点”的生成,asc蛋白质的大型组合体可以自我繁殖(很像质子),作为进一步aβ聚集的种子,推动神经毒性炎症反应和加速Aβ聚集(11,14)。在小鼠模型中,炎症体活性的遗传抑制不仅降低了aβ负荷,而且降低了促炎细胞因子的产生和认知障碍(11)。同样地,口服用nlrp3消炎体的小分子抑制剂在pd小鼠模型中防止α-赛恩病理和神经变性,从而改善运动功能(12)。

大脑中的大脑炎症免疫细胞(微胶质细胞)会促进炎症和神经连接的丧失,而其他的微胶质细胞和抗炎药(nsaids)则会抵消这种退化。目前尚不清楚免疫疗法是否能刺激免疫细胞和因子渗入大脑以调节炎症,如阿尔茨海默氏症。图形:C. BICKEL/SCIENCE

另外,非胺酸类的几种非甾体抗炎药(nsaids)是nlrp3消炎体激活(15)的有效抑制剂。在ad模型(15)的小鼠治疗中,芬那米特恢复了认知功能。这些研究为临床翻译消炎体抑制剂和调整芬胺类药物治疗ad型和潜在的其他形式的神经变性奠定了坚实的基础。

虽然一开始他们看起来有些矛盾,但这些发现表明神经炎症是广告的驱动因素,也可能是其他神经退化的原因。这些发展预示着一种范式的转变,脱离了“淀粉样级联”假说,即在神经退行性疾病中,病理起源于蛋白质聚集。尽管几乎所有的治疗尝试都是为了抑制蛋白质聚集,但越来越明显的是,聚集只是故事的一部分。聚集蛋白的病理积累如何影响先天免疫(也许是适应性免疫),反之亦然,可能在未来的研究中得到解决。

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得到了欧洲研究理事会、瑞士国家研究基金会和nomis基金会的支持。