创建人类癫痫遗传形式的小鼠模型将使科学家能够剖析受影响的神经元并精确定义相关的生理变化。

在人类中,称为GEFS +的癫痫形式(伴有热性惊厥的全身性癫痫症)开始于儿童早期的热性惊厥(由高烧引起的癫痫发作),并且随后发展为与发热无关的癫痫发作。

埃默里大学医学院人类遗传学助理教授Andrew Escayg说:“如果目标是为这种类型的癫痫和其他相关癫痫症设计治疗方法,那么识别受影响最大的特定神经元群体将非常有帮助。”

该研究是与加州大学欧文分校解剖学和神经生物学教授Alan Goldin合作完成的。前研究生Melinda Martin是该论文的第一作者。

大多数类型的癫痫不是源于单个基因的突变。这一规则的一个例外是,GEFS +是由控制大脑中神经元兴奋性的基因突变引起的。

大多数病例涉及编码钠通道的基因突变,通过响应电压变化打开并允许钠离子冲入细胞来控制兴奋性。

在小鼠和人类中都有几个编码钠通道的基因,因此一个突变并不能完全关闭这个功能。

Martin,Escayg及其同事利用基因工程技术在一个钠通道基因SCN1A中创造了一个具有微妙突变的小鼠:相应蛋白质中的一个氨基酸被改变。

这与人类家族中使用GEFS +观察到的突变相匹配。该突变并未完全禁用该基因,但它似乎确实改变了它的活性。同一基因中更严重,致残的突变导致Dravet综合征,也称为SMEI(婴儿期的严重肌阵挛性癫痫)。

“关于GEFS +突变的一般观点是它们会产生神经元兴奋性的变化,但之前,这些效应是在青蛙细胞或非神经细胞中进行的,”Escayg解释说。“在自然环境中观察钠通道功能有明显的优势。”

具有SCN1A突变的小鼠偶尔发作并且更容易受到实验诱导的热性惊厥。

用于治疗癫痫患者的抗惊厥药物丙戊酸也可有效治疗小鼠。

将来自突变小鼠的Bbrain组织解离成培养中生长的神经元。从广义上讲,神经元可根据其形状分为两种类型:金字塔形,往往是兴奋性的,双极性,往往是抑制性的。

只有双极神经元受到突变的影响。与缺乏GEFS +突变的对照小鼠的双极神经元相比,这些神经元从快速电刺激中恢复得更慢,这表明该突变阻止抑制性神经元能够控制大脑中神经元群的电信号模式。

“双极和锥体神经元由许多不同类型的神经元组成,”Escayg说。“我们的下一步是缩小哪种类型的双极神经元受此突变特别影响。”

研究人员之前曾观察到,相关钠通道基因SCN8A的另一个突变可以显着降低SCN1A突变引起的癫痫发作的严重程度。

这导致探索了这样一种观点,即通过称为“RNA干扰”的基因治疗技术敲除小鼠中的第二个基因可以抵消SCN1A中突变的有害影响。

“一种假设是这两种突变影响不同类型的神经元,它们相互补偿,”Escayg说。