缺失'CLOCK'蛋白可能与癫痫有关

一项新的研究表明,缺乏被称为“时钟”的蛋白质可能在某些形式的癫痫中发挥作用。

该研究提供的证据表明,特定脑细胞的过度兴奋可能是由于大脑区域缺乏CLOCK导致的疾病标志性癫痫发作。研究人员发现这种效应在睡眠期间更强。

这一发现可能为研究人员提供了一种新方法,可以为最严重的致残疾病病例开发一种治疗方法。

因为该研究直接暗示患者大脑特定部位的特定蛋白质途径,刘说进一步研究的策略可能是提供一种药物,可直接在该位置补偿CLOCK的缺乏,或者可能是它所影响的蛋白质。 。

“如果我们采取局部和重点方法,这可能是一个可行的目标,”刘说。

仔细看看

当癫痫患者没有从目前的药物中获得足够的益处时,医生有时会通过手术切除癫痫发作的区域来治疗这种疾病。刘在研究期间担任华盛顿儿童国家医疗中心的研究员,决定研究从8名患有局灶性皮质发育不良或结节性硬化综合症的患者中取出的组织,看看她和她的共同作者是否能够辨别出可能出现的问题。分子水平。

作为实验对照,他们使用已经移除的患者的“健康”组织,以允许进入癫痫发作部位。

首先,研究人员分析了组织的“转录组”,或从DNA转录产生蛋白质的各种RNA。他们发现了一些重大差异。

特别地,与对照相比,他们测量了CLOCK的RNA表达显着降低。进一步的分析,包括来自更多患有其他形式的癫痫的患者的组织,也表明在受影响的大脑区域中,CLOCK RNA和蛋白质通常明显缺乏兴奋性和抑制性神经元。

刘说,研究人员本身并不是在寻找CLOCK。它在患者的多种癫痫形式中表现得尤为突出。

“这是一个无偏见的屏幕,”刘说。“我们希望找到可以用于治疗的目标,我们也试图找出不同类型癫痫的分子差异。但是对CLOCK的影响如此一致,以至于我们无法对不同的原因进行分层。“

为了解CLOCK缺乏与癫痫的关系,该团队创建了两个鼠标模型。一个遗传地“敲除”兴奋性神经元中的CLOCK,另一个将其从抑制性细胞中敲除。在兴奋性神经元中失去CLOCK的小鼠表现出与人类患者非常相似的癫痫症状,包括对癫痫发作的更大易感性,尤其是睡眠时引起的癫痫发作。

刘说,这种关联似乎并不是巧合。CLOCK是“Circadian Locomotor Output Cycles Kaput”的首字母缩写,因为它是与身体睡眠和清醒的昼夜节律相关的基因表达的中心调节器。当CLOCK缺失时,途径中其他相关蛋白的表达也降低。

研究人员在小鼠中进行了进一步的实验,以寻找受影响的脑细胞和它们所连接的电路的差异。他们发现缺乏CLOCK的兴奋性神经元本身并不具有兴奋性,但它们在健康对照组中相同区域的抑制电流明显低于同一区域。

换句话说,缺乏CLOCK的兴奋性神经元没有像它们应该的那样有效地受到限制,可能导致癫痫发作的阈值降低,研究人员发现。

Liu承认,该研究并没有解释为什么CLOCK途径的破坏会降低细胞内的抑制电流,因为它通过它们的连接或突触与其电路中的其他神经元到达。

“在这一点上,这是一个很大的谜团,”刘说。“这可能是因为抑制性突触受到影响,并且有一些证据证明是这种情况,但某些抑制性神经元子集的活动也可能被改变。”

寻找治疗目标

尽管如此,经过15年治疗癫痫患者的口服药物并不总是有效,但有时会产生副作用,或者手术需要去除脑组织,刘说她渴望找到更好的方法。

她说,通过更多的研究,她和同事们可能能够开发出与疾病本身一样的本地治疗方法。

刘说,一些小分子化合物已经可以靶向昼夜节律途径,但这些药物需要被送到现场。

“我对癫痫治疗应该是什么样子的想法是,我们做同样的测绘来确定癫痫发作的重点,然后我们就把焦点本身对待,”她说。“我们有神经外科医生可以进入组织,我们有药物。我们需要能够针对这些药物的输送系统。“

Liu说,未来研究的其他方向包括研究CLOCK在更多形式的疾病中的作用,更多地了解CLOCK如何影响神经回路以破坏对兴奋性神经元的充分抑制,并检查CLOCK是否有任何基因调节在这种疾病中尤为重要。

“我们的想法是尽可能地研究目标,改进疗法,尽可能让所有事情都成为焦点,无论是基因和蛋白质,还是空间传递,”她说。